1960年，美国农业部（USDA）与美国国立癌症研究所（NCI）发起了一项联合研究项目，旨在筛选具有抗癌活性的植物源化合物。作为该项目的一部分百胜证券，USDA的植物学家Barclay于1962年8月从华盛顿州的短叶红豆杉（Taxus brevifolia）上采集了大量样本（包括树皮与枝叶），并运送至NCI进行后续分析（图1）。该树种又称太平洋紫杉（Pacific yew），是一种生长极其缓慢、再生能力受限的珍稀物种，自然成熟需数百年时间。作为第四纪冰川时期的孑遗物种，短叶红豆杉在全球多地（美洲、欧洲及亚洲）均有分布，其历史可追溯至约250万年前，是植物学界的“活化石”，具有极高的保护地位。
图1. 红豆杉植物
1962年，该样本被送达至北卡罗来纳州三角研究所（Research Triangle Institute）的天然产物实验室，由 Wall 博士和 Wani 博士接收并进行深入研究。随后的体外细胞毒性实验表明，从树皮中提取的物质对人口腔表皮样癌（KB）细胞系具有显著的抑制增殖作用。然而直至1970年，研究仅鉴定出其活性分子含羟基官能团（以*-ol*为化学命名后缀），基于其来源属名（Taxus）及功能基团特征，该化合物被命名为紫杉醇（taxol） ，但其完整分子结构仍未被解析。终于在1971年，Wani 博士成功获得紫杉醇衍生物的晶体，经过核磁共振和X射线衍射，最终确定了紫杉醇的结构式。
展开剩余73%图2. 紫杉醇的化学结构
该分子具有6-8-6-4四环骨架，含11个立体手性中心及多氧化位点，其三维构象呈现独特碗状拓扑，被学界公认为自然界中结构罕见的复杂次生代谢产物。
二、抗癌明星产品诞生1979年，Horwitz博士在顶刊杂志Nature发表了紫杉醇的抗癌机制，这一研究具有里程碑意义，揭示了紫杉醇通过稳定微管蛋白聚合体、抑制微管解聚（图3）阻断细胞有丝分裂的分子机制。
图3. 紫杉醇促进微管蛋白聚合。图片来源：Nature, 1979, 277, 665–667
这一成果加速了全球科学家们对紫杉醇的研究，1980年，紫杉醇进入动物实验阶段；1984年，紫杉醇进入临床实验阶段，并且想全人类宣布了对复发性卵巢癌的有效率为30%，这一消息已经公布，紫杉醇在第一时间成为了抗癌明星药物。但同时，也引发了剧烈的生态保护争议，紫杉醇工业化提取初期的资源消耗与生态代价极其高昂。据文献记载，1989年单年度为获取1.9千克紫杉醇原料，需砍伐约6,000株短叶红豆杉。按当时美国卵巢癌患者治疗需求测算，年需求量将突破30万棵（相当于年毁林面积超200公顷）。这种依赖天然资源采集的生产模式，不仅因红豆杉极低提取率（≈0.03%） 导致成本失控，更因其缓慢生长特性（成熟周期＞200年） 引发物种存续危机，被学界公认为不可持续的生态灾难型药物开发路径。
三、紫杉醇的合成从紫杉醇的结构式上看，其含有的高张力双环[5.3.1]十一烯骨架以及高度的氧化态预示着其合成具有极大的挑战性。从1980年，法国科学家Potier经过八年努力，研发了一条从10-DAB（一种具有紫杉醇骨架的化合物10-deacetylbaccatin III）转化成紫杉醇的半合成；到美国Phyton Biotech公司利用植物发酵（plant cell fermentation，PCF），年产能超100千克紫杉醇的生物合成；再到1994年开始至今，这30年来无数科学家致力于紫杉醇的全合成，全世界所有做有机全合成的课题组都想参与进来，以期证明自己能够挑战这个全合成的“珠穆朗玛峰”。因此，紫杉醇也被公认为历史上最难合成的分子之一。
值得一提是，在2021年，来自中国南方科技大学的李闯课题组实现了紫杉醇的全合成，该路线是全球的第九例全合成路线，也是迄今为止最短的紫杉醇全合成路线，总步骤21步，更是国内首位完成紫杉醇全合成的科学家。
图4. 李闯团队紫杉醇全合成路线
紫杉醇作为“炙手可热”的抗癌药物，其合成路线也不胜枚举：
四、结语1992年，紫杉醇注射液上市，美国FDA批准其用于治疗晚期卵巢癌；1994年，其适应症扩展至乳腺癌。通过百时美施贵宝（BMS）公司近十年的系统开发，紫杉醇逐步成为多癌种治疗基石药物，适应症涵盖：非小细胞肺癌、卡波济氏肉瘤、膀胱癌、食道癌及胃癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤等。2001年百胜证券，该药达到年销售额峰值20亿美元，确立其全球抗癌药物市场的核心地位，截至2020年1月全球累计销售额突破55亿美元，彰显其持续临床价值与技术迭代能力。2015年-2022年，中国紫杉醇药物市场规模呈现逐渐递增趋势。其中2022年中国紫杉醇药物市场规模增至87.6亿元，预计2025年中国紫杉醇药物市场规模有望突破120亿元大关，是名副其实的抗癌明星药物。
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